No se conocen los factores desencadenantes de un cáncer de la vesícula biliar, sin embargo sí se sabe que este tumor es más frecuente en mujeres, relacionado con la obesidad y con la presencia crónica de cálculos en la vesícula biliar.

Las poblaciones con mayor incidencia de cálculos en la vesícula biliar e infecciones por salmonella tienen mayor riesgo de padecer este tumor.

Los países donde la prevalencia de colelitiasis es alta y donde se retrasa la realización de una colecistectomía (extirpación de la vesícula biliar) por esta patología, la incidencia de carcinoma en este órgano es más alta. Chile y otros países sudamericanos tienen una de las incidencias más altas del mundo de este tumor.

Otros factores predisponentes son la presencia congénita de quistes biliares y la exposición a algunos carcinógenos ambientales (radón, fibras de celulosa..).