En más de la mitad de los pacientes, el cáncer de hígado se asocia a cirrosis hepática. La cirrosis hepática es una enfermedad irreversible del hígado como resultado de un daño continuado en el hígado, en ocasiones causada por el alcohol o por un virus, en el que el tejido hepático normal se reemplaza por fibrosis hepática.
 

Otro factor de riesgo es la infección por el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C.

Hay otros factores de riesgo más raros, como la intoxicación alimentaria por una toxina denominada aflatoxina,  producida por un hongo que contamina algunos alimentos. También tienen más riesgo de cáncer de hígado los trabajadores que se exponen al polvo de cloruro de vinilo. (Más información sobre sustancias cancerígenas)

También es más frecuente en personas  con antecedentes familiares con hepatitis y cáncer hepático.